Elemente de terapie oncologică la animale/ Elements of oncological therapy animals

Andreea Bianca Chirilă, Eugenia Dumitrescu, Florin Muselin, Romeo T. Cristina
Facultatea de Medicină Veterinară Timișoara
Corespondență: chirilaandreia@yahoo.com

Cuvinte cheie: animale, terapie oncologică, principii, metode.
Key words: animals oncologic therapy, principles, methods.

Rezumat
În prezentul referat bibliografic se încearcă o rememorare a principalelor elemente de terapie oncologică aplicabile și în medicina veterinară. Sunt prezentate: principiile farmacologice în chimioterapie, radioterapie, chirurgia oncologică, nanoterapia precum și unele metode moderne (terapia fotodinamică, crioterapia, electrochimioterapia, agenții de întrerupere vasculară). Ultimul capitol este dedicat fitoterapiei, ca terapie alternativă în oncologie cu prezentarea a celor mai importante plante cunoscute și folosite în terapia cancerului la animale.

Abstract
This bibliographic essay is an attempt to recall the main elements applicable in the oncologic therapy useful also in veterinary medicine. In the paper are presented: the pharmacological principles of chemotherapy, radiotherapy, oncologic surgery, nanoterapia and some modern methodologies
(photodynamic therapy, cryotherapy, electrochimioterapia, vascular disruption agents). The last chapter is dedicated to phytotherapy, as alternative therapy in oncology with the presentation of the main plants knowed and used in cancer therapy in animals.

Introducere
Tratamentul cancerului este de obicei unul polimodal, care include: chirurgie, radioterapie, chimioterapie sau orice combinație a acestora. Pentru a alege o procedură terapeutică corectă, și potrivită fiecărui pacient, trebuie cunoscute următoarele:
• rezultatul examenului histologic,
• stadiul de malignitate,
• istoricul medical al pacientului și
• posibilitățile financiare ale proprietarului 
Se cere o bază de date minimă asupra stării de sănătate/boală a pacientului, ceea ce se obține prin examen de sânge (biochimia și hematologia) și examen de urină. Pentru stadializarea corespunzătoare și emiterea unui prognostic corect se vor efectua radiografii (simple sau/și cu constrast), ecografii sau examinare prin CT (computer tomograf). O dată pus diagnosticul este importantă definirea obiectivelor și așteptărilor de la tratamentul aplicat [19, 30]. Creșterea tumorală prezintă o fază de dezvoltare exponențială, iar apoi intră rapid întro fază de platou.
Răspunsul la chimioterapeutice depinde de punctul în care se află pe curba de dezvoltare (dacă sunt puține celule în diviziune atunci și fracțiunea distrusă de
chiemioterapeutice va fi mică).
În concluzie, tumorile mici cu fracțiune de creștere mare sunt mai sensibile la chimioterapeutice pentru că au un număr mai mare de celule în faza proliferativa [4, 12]. Cel mai mare obiectiv este acela de a prelungii viața pacientului, fără a afecta/compromite calitatea acesteia [19].
La majoritatea pacienților din medicina veterinară, obiectivul este de a ajunge la o remisie completă. Chirilă et al. Medicamentul Veterinar / Veterinary Drug

Remisia completă se poate exprima prin dispariția tumorii și semnelor clinice, dar aceasta nu înseamnă că nu există celule canceroase în organism. Când pe lângă excizia chirurgicală se folosește și chimioterapia, aceasta se recunoaște ca terapie adjuvantă pentru boala micrometastazică .
Chimioterapia este folosită și pentru a micșora volumul tumoral pentru îmbunătățirea condiților de viață (terapie paleativă) sau înainte de excizia chirurgicală (terapie neoadjuvantă) [4, 12, 19, 30].
Efectele secundare parțiale cele mai frecvent întâlnite sunt:
• acute, vomă și diaree;
• cumulative, supresia măduvei osoase;
• idiosincrazice, cistita hemoragică
(ciclofosfamidă) [19].
Chimioterapia se adresează în principal animalelor de companie și se administrează sistemic fiind deocamdată considerată a fi cea mai eficientă modalitate de terapie pentru unele neoplasme sensibile la acest tip de tratament (limfoame, leucemii), sau ca terapie adjuvantă
după exciziile chirurgicale ale tumorilor cu indice metastazic crescut (osteosarcoame) și a micro-metastazelor, pentru prevenirea recurențelor, pentru micșorarea tumorilor cu volum mare în scop paleativ sau înainte de extirparea chirurgicală și pentru sensibilizarea țesuturilor înainte de radioterapie.
Unele chimioterapice acționează sinergic cu radiațile și îmbunătățesc distrugerea celulelor tumorale. Administrarea lor se face sistemic, intravenos, dar se pot administra și intratumoral, intracavitar sau inhalator în neoplasme unde administrarea sistemică nu ar duce la concentrații destul de crescute pentru a avea un efect favorabil.
Raționamentul pentru care chimioterapicele se administrează intratumoral este de a obține o concentrație mai mare în țesutul tumoral și de a-l proteja pe cel sănătos. Acest procedeu se utilizează frecvent în carcinom scvamocelular și în cazul melanoamelor bucale și epulidelor
acantomatoase la animalele de companie.
Ca medicație se utilizează în special: cisplatinul, carboplatinul, 5-fluorouracilul, metotrexatul și carmustinul. Alegerea agentului chimioterapic se face în funcție de specie, tipul de cancer, disponibilitate și eventual experiența medicului veterinar, având în vedere că pentru medicamentele mai
des folosite se cunosc dozele exacte și intervalele de administrare. Intervalele de administrare trebuie astfel stabilite încât să nu fie prea apropiate pentru că induc toxicitate, dar nici prea îndepărtate pentru că apare rezistența și repopularea cu celule
tumorale.
Acestea au enzime reparatoare mai puțin eficiente decât cele ale celulelor normale, deci tratamentele se programează astfel încât celulele sănătoase să aibă timp să își revină, dar cele tumorale nu, și pe lângă acest aspect trebuie urmărită și starea de sănătate a pacientului, respectiv dacă este foarte alterată se întârzie tratamentul 

Obiectivul oncologilor veterinari care utilizează chimioterapia este de a controla cancerul și de a prelungi durata de supraviețuire și în acelaș timp de a menține o calitate corespunzătoare a vieții pacientului Asocierile medicamentoase asigură distrugerea crescută a celulelor tumorale,
limitând toxicitatea individuală a medicamentelor.
Utilizarea combinată a medicamentelor, care au mecanisme diferite de acțiune, ajută la reducerea dezvoltării rezistenței în populațiile heterogene de celule tumorale.  Cele mai bune șanse în tratarea cancerului sunt reprezentate de efectuarea unei chimioterapii combinate, prin administrarea chimioterapicelor la dozele cele mai apropiate de cele toxice, dar care să nu aibă efecte toxice care se suprapun și, ideal, ar fi ca, în mod singular, să aibă acțiune asupra tumorii.
Aceste combinații au ca obiective creșterea numărului de celule distruse și menținerea toxicității la nivele acceptabile, lărgirea spectrului de acțiune asupra populațiilor celulare heterogene sau rezistente din tumori și prevenirea sau încetinirea apariției rezistenței

Selecția agenților chimioterapici se face pe baza eficacității dovedite asupra anumitori tumori și posibilitatea de a fi administrate la intervale consecvente, intervalul fiind cel mai scurt posibil necesar recuperării celor mai sensibile țesuturi din organism (măduva). În tabelul 1 sunt prezentate câteva protocoale terapeutice pentru sarcoame și carcinoame ale sistemului tegumentar. Tumorile sistemului tegumentar sunt mai ușor tratabile prin chirurgie sau radioterapie [12, 19, 30].
1. Principii farmacologice în chimioterapie
Farmacocinetica agenților chimioterapici este importantă deoarece arată distribuirea medicamentului și a metaboliților prin organism și biodisponibilitatea lui de a distruge celulele canceroase, deci efectul terapeutic [12, 19]. Prin administrarea intravenoasă se presupune o biodisponibilitate 100%, dar pentru alte tipuri de administrări (p.o., i.m. sau s.c.) aceasta poate fi parțială. Dintre factorii care afectează biodisponibilitatea se pot menționa vascularizația organelor țintă, difuzia substanței active din patul vascular, legarea lor la proteine și liposolubilitatea, interacțiunea cu
alte substanțe medicamentoase, produse din plante, diferențele genetice între rase și indivizi (ex. gena MDR la rasa Collie) [12, 19].
Eficacitatea terapeutică este bazată pe administrarea dozei maxime de medicament care să cauzeze toxicitate minimă. Pentru majoritatea chimioterapicelor limita dintre terapeutic și toxic este foarte mică.
Dozele se calculează în mg/m2 sau în mg/kg, dar s-a observat că la câinii de talie mică și la pisici calcularea dozei după suprafața corporală produce adesea toxicitate, mai ales în cazul doxorubicinei, cisplatinului și a carboplatinului. Astfel la câini mici și la pisici se
recomandă utilizarea calculării dozei în funcție de greutatea corporală (mg / kg) [4, 12, 19].

                                                                                                                                                                                                   

Ciclul celular
Fazele ciclului celular sunt: F = 2 (sinteza ADN-ului), F = 1 (sinteza ARN -ului și a proteinelor), F = 4 (mitoza) și F = 3 (o a doua perioadă de sinteză a ARN-ului și a proteinelor). Celulele în repaus sunt în faza Go [4, 12]. Ciclul celular prezintă importanță deoarece
chimioterapicele afectează o anumită fază a acestuia, de exemplu alcaloizii tip vinca (vincristina, vinblastina) afectează faza de mitoză (M), sau pot acționa în orice fază a acestuia, exemplu agenții alchilanți [4, 12, 19].
Toxicitatea
Ținta agenților chimioterapici sunt celulele cu diviziune rapidă, cum sunt și celulele neoplazice, dar vulnerabile sunt și celulele normale cu diviziune rapidă, cum sunt cele din măduva osoasă sau tractul gastrointestinal. Majoritatea protocoalelor terapeutice oncologice sunt bine tolerate de animalele de companie.[4, 19]. Cele mai frecvente efecte secundare sunt:
1. Hematologice.

Celulele măduvei osoase sunt sensibile la acțiunea distructivă a chimioterapicelor, deoarece prezintă rată mare de diviziune. În majoritatea cazurilor, neutrofilele circulante sunt afectate primele, iar mai apoi trombocitele. La pacienții supuși terapiilor îndelungate cu aceste substanțe
poate apărea anemia ușoară. Neutropenia este frecventă și este un factor limitant al dozei de chimioterapic. Valoarea minimă a neutropeniei apare după 7-10 zile și revine la limitele fiziologice, de obicei, după 4-5 zile de la întreruperea tratamentului. De aici importanța examenului hematologic, mai ales al numărului total de leucocite. La pacienții cu neutropenie gravă (sub 3.0x 109/l) se impune întârzierea următoarei ture de tratament, și repetarea examenului hematologic, până când valorile sunt acceptabile.
Dacă valorile sunt puțin scăzute și pacientul nu prezintă semne clinice de boală, nu are febră, nu este necesară întârzierea următoarei doze de chimioterapic, dar tratamentul va fi făcut sub monitorizare atentă.
Pacienții cu număr total de leucocite scăzut, care prezintă și modificări clinice, febră, necesită administrarea de antibiotice. La cazurile grave, cu număr leucocitar sub 1,5 x 109/l se impune spitalizarea și aplicarea unui tratament de susținere și antibioticoterapie i.v., plus se poate administra factorul de creștere a coloniilor de granulocite 1-2 doze s.c. de 2,5-10 μm/kg. Pe lângă acestea se recomadă reducerea dozei de chimioterapic cu
Chirilă et al. Medicamentul Veterinar / Veterinary Drug Vol. 9(2) Decembrie 2015 33 10-20% și, dacă nici acest lucru nu are efect, se schimbă medicația [4, 19, 30].
 

2. Digestive
a) Voma. Este un efect secundar comun care se datorează acțiunii directe al agentului chemoterapeutic asupra centrului vomei din bulb, sau prin acțiunea iritantă asupra tractului gastrointestinal. Voma apare acut la maxim 8 h de la administrarea medicației antitumorale (stimularea directă a centrului vomei), sau cel mai frecvent după 2-5 zile. Centrul vomei este responsabil pentru mecanismul motor alemezei și primește informații de la receptorii specifici agenților chemoterapeutici, vestibul și tractul gastrointestinal. Receptorii sunt reprezentați de H1 pentru histamină și 5-HT3
pentru 5-hidroxitriptamină, și se găsesc atât în centrul vomei, cât și în tractul gastrointestinal.
De cele mai multe ori (în urma administrării chemoterapeuticelor) voma este autolimitantă, iar la pacienții la care nu cedează se recomandă antiemetice (tabelul 2) și tratament de susținere, deorece produce deshidratare gravă, deficiențe nutriționale, eventual amânarea următoarei doze de medicament. Se mai poate administra profilactic, cu 3-5 zile înainte, un antiemetic, metoclopramid, sau se va recurge la reducerea dozei de chemoterapeutic [4, 19].

b. Diareea este un efect secundar des întâlnit, și este și ea de obicei autolimitantă. Dar în cazul tratamentelor cu doxorubicină diareea poate fi severă, necesitând spitalizare și tratament de susținere. Se recomandă dietă până la oprirea diareei și amânarea următorului ciclu de tratament până la vindecarea clinică și reducerea dozei.
 

3. Dermatologice
a) Alopecia, în cazul medicinii veterinare, este dependentă de rasă și apare de cele mai multe ori la rasele la care părul crește continuu - Caniche, Bichon, Old English Sheepdog, terieri, Lhasa Apso, ShiTzu. Localizarea este cu predilecție pe cap, inclusiv pierderea mustăților (pisici), iar la
câinii cu păr mai lung, pe picioare (Golden Retrivier, Setteri, Cockeri etc.) se pierde părul mai lung, fără alte zone specifice. Părul de pe zonele tunse sau rase poate crește mai lent la loc, poate avea culoare sau textură diferită. Medicația care dă cel mai adesea acest efect secundar este
doxorubicina și ciclofosfamida [4, 19, 30].
b) Reacțiile alergice idiosicrazice pot apărea la oricare agent chimioterapic, dar cel mai frecvent la L-asparaginază (în caz de tratamente repetate) și doxorubicină. Semnele clinice care apar sunt tremurul capului, urticaria, eritemul, neliniștea, vomitarea, edemul și, în caz de reacții
severe, hipotensiunea, care duce la colaps Chirilă et al. Medicamentul Veterinar / Veterinary Drug Vol. 9(2) Decembrie 2015 34 și moarte, motiv pentru care se recomandă administrărea preventivă înainte de tratament a clorfeniraminei. Dacă apar reacții alergice se sistează tratamentul și se
administrează: difenhidramină 0.2-0.5 mg/kgc i.v. lent, clorfeniramină 2.5-10 mg i.m., dexametazonă 0.5-2 mg/kgc i.v., fluidoterapie i.v. și adrenalină [12, 19, 30].
 

4. Extravazarea. Majoritatea chimioterapicelor se administrează intravenos printr-un cateter introdus în condiții aseptice. Este necesară plasarea strict intravenoasă și verificarea plasării corecte prin irigarea cu soluție salină înainte de administrarea medicației antitumorale. Majoritatea
chimioterapicelor provoacă distrugeri semnificative dacă sunt administrate perivenos sau dacă extravazează, cea mai periculoasă fiind doxorubicina [12, 19, 30].

5. Nefrotoxice. Cel mai frecvent asociat cu nefrotoxicitatea este cisplatinul, dar utilizarea lui s-a redus datorită apariției carboplatinului. La pacienții tratați cu cisplatin se induce diureză cu soluție salină înainte de începerea tratamentului, deoarece în medii cu concentrații crescute
de ioni de clor se reduce toxicitatea cisplatinului. Pe lângă diureză, North și Banks [19] recomandă administrarea dexametazonei în doză de 0,025 mg/kg i.v., butorfanolului 0.1 mg/kgc i.v. și a clorpromazinei 0,5 mg/kgc i.m., iar imediat după administrarea cisplatinului se administrează manitol 0,5 g/kgc i.v. și continuarea diurezei cu soluție salină timp de 6-8h. După și înainte de fiecare ciclu de tratament se recomandă examenul urinei și a parametrilor renali. Cisplatinul este fatal pentru pisici, iar doxorubicina este toxică și ar trebui administrată cu precauție la pisicile cu disfuncții renale [19, 30].
a) Cistita hemoragică sterilă este un potențial efect secundar al ciclofosfamidei și al ifosfamidei, de aceea se recomandă adminstrarea concomitentă a 2-mercaptoetan- sulfonatului. Majoritatea cazurilor apar după o utilizare îndelungată a acestor medicații. Ca patogeneză, cistita rezultă în
urma iritației mucoasei vezicii urinare de către metabolitul acroleină. Semnele clinice se traduc prin hematurie uneori severă, polakisurie și strangurie. Se recomandă efectuarea uroculturii pentru a exclude infecțiile urinare. Dacă apare acest efect secundar tratamentul va fi întrerupt și se administrează antiinflamatoare. De obicei, răspunsul la oprirea tratamentului este bun, dar remiterea totală a semnelor clinice se realizează în mai multe săptămâni. Folosirea ulterioară a ciclofosfamidei este contraindicată și se va substitui cu un alt agent alchilant, de exemplu clorambucil.
Pentru prevenirea apariției cistitei hemoragice sterile se va administra furosemid și apă la discreție pentru a favoriza eliminarea acroleinei [19, 30].

6. Neurotoxice. Apare rar în medicina veterinară, și mai des în urma administrării vincristinei, cisplatinului și 5-fluorouracilului. În cazul cisplatinului s-au semnalat apariția convulsilor și a unor cazuri de orbire. Vincristina poate cauza neuropatie periferică, greu detectabilă cu slăbirea
membrelor pelvine, alergarea/mușcarea cozii sau un comportament anormal care nu poate fi altfel explicat, în acest caz se recomandă întreruperea tratamentului și substituirea cu vinblastină. Pe lângă aceste efecte secundare, vincristina mai poate provoca ileus paralitic, care se manifestă
prin anorexie, dureri abdominale, constipație și vomă, uneori se pot recupera în 24-48 de ore. Se impune fluidoterapia și managementul durerii. Efectul vincristinei poate fi cumulativ, se reduce doza, iar dacă semnele clinice nu se îmbunătățesc se întrerupe tratamentul. 5-fluorouracilul este
contraindicat la pisici deoarece dă semne clinice neurologice uneori fatale, iar la câine semnele neurologice sunt mai puțin severe [19, 30].
 

7. Carcinogenezice. Medicația citostatică pe lângă beneficiile pe care le are, poate avea și efect carcinogenezic, putând induce cancer secundar. Acest aspect este mai frecvent observat la agenții alchilanți, cum ar fi ciclofosfamida. În medicina veterinară carcinogeneza secundară apare mai rar, poate datorită faptului că majoritatea pacienților oncologici sunt reprezantați de animale cu vârstă înaintată. La animalele tinere, la care se așteaptă să aibe o durată de viață relativ normală, posibilitatea apariției unor tumori secundare, fără legătură cu problema inițială, nu trebuie
neglijată. De ex. se pot aminti carcinoamele celulelor de tranziție în urma tratamentului îndelungat cu ciclofosfamide [19].
 

8. Hepatotoxice. Sunt cel mai frecvent asociate cu tratamentul cu lomustin. Pacienților care urmează acest tratament le trebuie monitorizată frecvent funcția hepatică, iar dacă apar modificări, tratamentul trebuie întrerupt [12, 19].

9. Cardiotoxice. Sunt asociate frecvent cu doxorubicina, mai ales la câine. Se datorează unui efect cumulativ care poate duce la cardiomiopatie dilatativă, rezultatul final fiind insuficiența cardiacă congestivă. Efectele toxicității acute asupra cordului sunt aritmiile, de obicei trecătoare. Toxicitatea
este dată de acțiunea radicalilor liberi asupra miocardului, deoarece acesta dispune de un nivel limitat de enzime protectoare, deci este expus deteriorării oxidative. Câinii par a fi mai sensibili, în această situație doza cumulativă nu ar trebui să depășească 220-240mg/m2. O dată apărute semnele cardiotoxicității acestea sunt ireversibile. Pacienților cu antecedente cardiace și raselor predispuse la cardiopatii dilatative se recomandată efectuarea unui ECG înainte de începerea tratamentului și a fiecărui ciclu de tratament. Pacienților cu probleme cardiace li se va substitui tratamentul cu mitoxantron [12, 19, 30].

1.1. Evaluarea eficacității tratamentului
Remisia completă (totală) reprezintă dispariția totală a unei tumori (remisie clinică) sau a celulelor canceroase (remisie moleculară) și a simptomelor după administrarea chimioterapiei și este obiectivul tratării tumorilor vizibile. Cel mai important indicator al răspunsului complet este rata de supraviețuire fără recidivă după terminarea tratamentului. [4, 12, 19]. Răspunsului parțial totalizează reducerea de minim 50% a volumului tumoral și de peste 30% a diametrului, la unii pacienți acesta este de ajuns pentru îmbunătățirea calității vieții. Se măsoară cele mai lungi diametre ale leziunii tumorale la patru săptămâni după tratament și se vede diferența. Se consideră un răspuns favorabil dacă diferența depășește 30% de la începutul tratamentului [4, 12, 19]. În cazul în care boala devine stabilă nu există reducție măsurabilă a volumului tumoral, iar estimarea eficacității tratamentului este dificilă. În acest caz nu există nici răspuns parțial, nici semnele unei progresii la măsurarea leziunii după patru săptămâni de la începerea tratamentului.
Alte estimări ar fi timpul mediu de răspuns și timpul mediu de supraviețuire, atunci când jumătate din pacienți au avut o recidivă sau au murit și jumătate sunt încă în remisie. Nu se consideră eficient tratamentul până când mai mult de jumătate din pacienți au prezentat
remisie completă. [4, 12, 19].
 

1.2. Mecanismele rezistenței
Chiar dacă obiectivul este tratarea afecțiunii, realitatea poate fi foarte diferită datorită rezistențelor care apar. Celulele cu diviziune rapidă au de obicei un răspuns rapid la chimioterapice, dar dezvoltă la fel de repede rezistență [4, 19]. În cazul tumorilor cu volum mare doar 5% din celule sunt susceptibile la acțiunea chimioterapicelor, iar cele aflate în faza G0, adică în repaus, care contribuie la volumul tumoral sunt, de obicei, rezistente la acțiunea chimioterapicelor [4].
Dezvoltarea rezistenței ține de mai mulți factori, de aceea un protocol terapeutic corect ar trebui să fie compus din chimioterapice cu mecanisme de acțiune diferite, altfel rezistența va duce la eșecul tratamentului [19]. Cauzele intrinseci sunt reprezentate de tipul tumorii, unele având de la început un răspuns slab la agentul chimioterapic, deci nu sunt tratabile cu acest tip de terapie. În medicina veterinară, în această categorie intră melanoamele, sarcoamele țesuturilor moi și carcinoamele gastrice [12, 19].
În cazul rezistenței dobândite, răspunsul inițial la tratament este bun, dar în cele din urmă se observă o recidivă, ceea ce duce la necesitatea schimbării protocolului terapeutic.
Rezistența anatomică, de exemplu bariera hematoencefalică, împiedică distribuirea medicamentului și, implicit, duce la eșecul tratamentului, chiar dacă în mod normal tumora ar fi sensibilă la acțiunea chimioterapicului [19]. Un număr de pompe de eflux legate la membrana celulară influențează distribuția substanțelor citotoxice.
O formă comună de rezistență dobândită se datorează glicoproteinei P (P-170) care este cea mai bine cunoscută și este codificată de gena MDR-1 (multidrug resistance) [4, 12, 19]. Funcția naturală a glicoproteinei P este de a proteja organismul contra agenților xenobiotici și se găsește distribuită în tractul gastrointestinal, hepatocite, canalul biliar și tubulii renali. Creșterea producției de glicoproteină P favorizează efluxul citotoxicelor derivate din produse naturale, cum ar fi alcaloizii vinca, antraciclinele și actinomicina D [4, 12, 19]. Gena MDR-1 a fost legată de toxicitatea
crescută a unor chimioterapice la rasa Collie. La animalele testate pozitiv pentru gena MDR-1 se observă toxicitate gastrointestinală crescută la citostaticele amintite. Mutațile genei p53 sunt alte mecanisme prin care apare rezistența. Deci se poate spune că mecanismul instalării rezistenței este multifactorial [4, 19].
Regimul metronomic folosește agenți chimioterapici standard la doze mai mici într-un program continuu, fără pauze, în loc de administrări de doze mari la intervale mari. Scopul acestui mod de administrare este de a afecta pe lângă celulele tumorale și vasele sanguine tumorale, care sunt într-o continuă dezvoltare, deci sunt sensibile la acțiunea citotoxicelor, iar celulele endoteliale vasculare normale sunt stabile genetic, nu prezintă defecte caracteristice celor tumorale. Efectul acestui tip de tratament este mai mult stabilizator decât curativ [4, 19]. În timp s-au dezvoltat agenți antiangiogeneză: inhibitori de metalproteinază matriceală, agenți care au ca țintă factorii proangiogenetici (factorii de creștere vasculară endotelială și factorul de creștere a fibroblastelor bazale) și agenți care inhibă celulele endoteliale (angiostatin) [19, 30].
Acest tip de tratament este considerat unul citostatic, deci reducerea completă s-ar putea să nu fie obiectivul acestuia, iar terapia se menține pe un timp îndelungat [19, 30].
Tirozinkinazele sunt enzime importante în comunicarea celulară, iar atunci când acționează sub influența mutaților oncogenice duc la creșterea celulară anormală, deci la formarea unui neoplasm [19, 30].
Ele inhibă reacția dintre ATP și proteinele din substrat prevenind fosforilarea substratului și rezultă de aici inhibarea transmiterii semnalelor în aval. Imatinib mezilat este un ihibitor de tirozinkinază care acționează asupra unor gene responsabile de producerea unor neoplasme, cum ar fi leucemia mieologenă cronică. Acest inhibitor a avut un răspuns favorabil și în tumorile de la locul de injectare al vaccinului la pisici și în tumorile mastocitare la câine [19, 30].
Lipozomii sunt particule coloidale care se auto-asamblează, și sunt formate dintr-un strat lipidic dublu care încapsulează o fracțiune din mediul lichid înconjurător. Se găsesc sub formă de lipozomi convenționali, lipozomi polimorfici sau cationici și lipozomi non-reactivi sau pegilați.
Lipozomii non-reactivi sunt formați dintr-un strat bilipidic care conține glicolipide sau polietilen glicol. Agenții chimioterapici încapsulați au timp de înjumătățire crescut și traversează mai ușor vasele sanguine tumorale [4].
Doxorubicina pegilată încapsulată în liposomi (Doxil) are timp de înjumătățire plasmatic mai mare, clearance plasmatic mai mic și volum de distribuire mai mic față de doxorubicina clasică [4, 19, 30]. Prin folosirea formei încapsulate se va îmbunătăți acumularea lui în țesuturi și se
reduce toxicitatea cardiacă, dar poate produce hipotensiune.
A fost utilizat cu succes în tumori la câine, incluzând hemangiosarcomul, limfomul cutanat prin administrări intravenoase și intraperitoneale.Se administrează în doză de 1 mg/kg intravenos, la trei săptămâni [4, 19, 30]. În tabelul 3 sunt prezentați câțiva agenți chimioterapici, mecanismul lor de acțiune, precauțiile, indicațiile, precum și dozele acestora.

                                                                                                                                                                                                                                             

Bibliografie
1. Battah S., O’Neill S. et al. (2006) - Enhanced porphyrin accumulation using dendritic derivatives of 5-aminolaevulinic acid for photodynamic therapy: An in vitro study, The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 38 (2006), p. 1382–92
2. Baust J.G., Gage A.A. (2013) - Mechanisms of cryoablation: Clinical consequences on malignant tumors, Cryobiology 68 p.1–11
3. Chen H, Chang X, Du D. et al. (2005) - Podophyllotoxin-loaded solid lipid nanoparticles for epidermal targeting, Journal of Controlled Release 110, p. 296 – 306
4. Chun R., Garrett LD., Vail DM. (2007)  53 Cancer Chemotherapy in Eds. Withrow S.J., Vail D.M. - Withrow & MacEwen’s Small Animal Clinical Oncology ed. IV, p. 163-192, Editura Saunders-Elsevier, St. Louis, Missouri
5. Cragg GM., Newman DJ. (2005) - Plants as a source of anti-cancer agents, Journal of Ethnopharmacology 100 (2005), p. 72–79
6. Cristina RT. (2009) - Noutăți în nanomedicină, http://www.veterinarypharmacon.com/docs/585-NANOMEDICINA.pdf
7. Di Venosa G.M., Casas A.G., Battah S. (2006). Investigation of a novel dendritic derivative of 5-aminolaevulinic acid for photodynamic therapy, The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 38, p. 82–91 8. Dinkova-Kostova AT. (2008) Phytochemicalsas Protectors Against Ultraviolet Radiation: Versatility of Effects and Mechanisms, Planta Med; 74(13), p. 1548-59.
9. Farese JP., Withrow SJ. (2013). Surgical Oncology in Eds. Withrow S.J., Vail D.M. - Withrow & MacEwen’s Small Animal Clinical Oncology ed. V, p. 149-156, Saunders- Elsevier, St. Louise Missouri
10. Freitas RA. (2005) - What Is Nanomedicine? -Disease-a-Month, 51(6), p. 325–341
11. Gaya AM., Rustin GJS. (2005). Vascular Disrupting Agents: A New Class of Drug in Cancer Therapy, Clinical Oncology 17, p. 277–290
12. Gustafson DL., Page RL. (2013). Cancer Chemotherapy in Eds. Withrow S.J., Vail D.M. - Withrow & MacEwen’s Small Animal Clinical Oncology Ed. V, p. 157-179, Saunders-Elsevier, St. Louis, Missouri
13. Kleinstreuer C., Childressa E., Kennedy A. (2013). Targeted Drug Delivery: Multifunctional Nanoparticles and Direct Micro- Drug Delivery to Tumors, in Eds. Becker S., Kuznetsov A. - Transport in Biological Media, p. 391–416.
14. LaRue SM., Gillette EL. (2007) - Radiation Therapy in Eds. Withrow SJ., Vail DM. Withrow & MacEwen’s Small Animal Clinical Oncology ed. IV, p. 193-210, Saunders-Elsevier, St. Louis, Missouri
15. LaRue SM., Gordon IK. (2013). Radiation Therapy in Eds. Withrow SJ., Vail DM. Withrow & MacEwen’s Small Animal Clinical Oncology ed. V, p. 180-197, Editura Saunders-Elsevier, St. Louis, Missouri
16. Merwe D., Pickrell JA. (2012). Toxicity of nanomaterials, in Eds. Gupta, Ramesh. Veterinary Toxicology (Sec. Ed.), p. 383–390
17. Natarajamurthy SH., Dharmesh SM. (2013). Protective effect of Daucus carota against UV– DMBA induced skin cancer in mice, Chemico-Biological Interactions 219, p. 48–56
18. Nirmala MJ., Samundeeswari A, Deepa Sankar P. (2011). Natural plant resources in anti-cancer therapy-A review, Res Plant Biol, 1(3), p. 01-14
19. North S., Banks T. (2009) - Introduction to Small Animal Oncology, Saunders-Elsevier, London UK.
20. Ota J., Giuliano EA. (2007). Local photodynamic therapy for equine squamous cell carcinoma: Evaluation of a novel treatment method in a murine model, The Veterinary Journal 176, p. 170–176
21. Prow TW., Grice JE. (2011). Nanoparticles and microparticles for skin drug delivery - Advanced Drug Delivery Reviews, 63(6), 30, p. 470-491
22. Robinson NG. (2013). Complementary and Alternative Medicine for Cancer: The Good, the Bad, and the Dangerous in Eds. Withrow S.J., Vail D.M. - Withrow & MacEwen’s Small Animal Clinical Oncology ed. V, p. 280-292, Saunders-Elsevier, St. Louis, Missouri
23. Šafařík I., Horská K., Šafaříková M. (2011). Magnetic Nanoparticles for Biomedicine, Intracellular Delivery Fundamental Biomedical Technologies Vol. 5, 2011, p 363-372.
24. Salata OV. (2004). Applications of nanoparticles in biology and medicine, J Nanobiotech, 2 (3).
25. Singh T., Katiyar SK. (2013). Green tea polyphenol, (−)-epigallocatechin-3-gallate, induces toxicity in human skin cancer cells by targeting β-catenin signaling, Toxicology and Applied Pharmacology 273 (2013), p. 418–424
26. Spugnini EP., Vincenzi B. (2007). Electrochemotherapy for the treatment of squamous cell carcinoma in cats: A preliminary report, The Veterinary Journal 179, p.117– 120.
27. Srivastava V., Negi AS. (2005). Plant-based anticancer molecules: A chemical and biological profile of some important leads, Bioorganic & Medicinal Chemistry 13, p. 5892– 5908
28. Underwood C., van Eps AW. (2012). Nanomedicine and veterinary science: The reality and the practicality, The Veterinary Journal 193 (2012), p. 12–23.
29. Venuganti VVK., Perumal OP. (2008). Effect of poly(amidoamine) (PAMAM) dendrimer on skin permeation of 5-fluorouracil, International Journal of Pharmaceutics 361, p. 230–238.
30. Villalobos A., Kaplan L. (2007) - Canine an Feline Geriatric Oncology, Blackwell Publ., Iowa, USA
31. Withrow SJ. (2007). Surgical Oncology in Eds. Withrow S.J., Vail D.M. Withrow & MacEwen’s Small Animal Clinical Oncology, ed. a IV-a, p.157-162, Editura Saunders- Elsevier, St. Louis, Missouri.
32. Zhao Q. H., Zhang Y., Liu Y. et al. (2009) - Chirilă et al. Medicamentul Veterinar / Veterinary Drug Vol. 9(2) Decembrie 2015 54 Anticancer effect of realgar nanoparticles on mouse melanoma skin cancer in vivo via transdermal drug delivery, Medical Oncology, 27(2), pp 203-212.
Surse web
33. http://en.wikipedia.org/wiki/Boswellia#mediavi ewer/File:Boswellia_sacra_-_K%C3%B6hler%E2%80%93s_Medizinal- Pflanzen-022.jpg
34. http://english.cas.cn/Ne/CASE/201101/t20110 121_64693.shtml
35. http://luirig.altervista.org/photossearch/ index.php?title=Catharanthus+roseus
36. http://urbanherbology.org/wpcontent/ uploads/2011/05/camellia-sinensistea- plant.jpg
37. http://wisplants.uwsp.edu/scripts/detail.asp?S pCode=sancan1
38. http://www.bellenews.com/2011/09/20/scienc e-tech/zybrestat-could-help-thyroid-cancerpatients- to-live-longer/
39. http://www.bhfroe. com/ZC/index.php?main_page=product_i nfo&products_id=925
40. http://www.biolib.cz/cz/image/id128053/
41. http://www.cancerresearchuk.org/cancerhelp/ about-cancer/cancerquestions/ electrochemotherapy-for-cancersaffecting- the-skin
42. http://www.chemheritage.org/discover/onlineresources/ chemistry-inhistory/ themes/microelectronics-andnanotechnology/ tomalia.aspx
43. http://www.csuanimalcancercenter.org/varianradiation- machine
44. http://www.dog-health-handbook.com/dogeye- cataracts.html
45. http://www.itmonline.org/arts/turmeri3.htm#fig ure
46. http://www.jhunewsletter.com/wpcontent/ uploads/2012/09/b7nanoparticles.jpg
47. http://www.merckmanuals.com/vet/multimedia /v4733690.html?Ref=n&ItemId=v4733690&R efId=x&Speed=256&Plugin=WMP&Error=?qt =&sc=&alt=
48. http://www.radiologyinfo.org/en/info.cfm?pg=cryo
49. http://www.radiologyinfo.org/en/photocat/gallery3.cfm?pid=1&image=cryo-irprobes.jpg&pg=cryo
50. http://www.veterinarycancer.com/mastcelltumors2.html
51. http://www.veterinarycancer.com/nasal_tumors.html
52. http://www.vetoncology.org/2011/06/22/radiation-therapy-skin-side-effects/
53. Nanomedicine – Wikipedia,http://en.wikipedia.org/wiki/Nanomedicine,2013