Abordarea clinică şi paraclinică a pacienţilor cu meningită-arterită steroid-responsivă (MASR)

 Clinical and paraclinical approach to patients with steroid-responsive meningitis-arteritis (SRMA)

Denis George Borcea, Andreea Despa, Prof. dr. Gheorghe Solcan, Mihai Musteață

First published: 29 martie 2022

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/PV.35.1.6243

Abstract

Steroid-responsive meningitis-arteritis (SRM) is an inflammatory disease of the central nervous system, commonly seen in medium and large canine juveniles under two years of age. The examination of cerebrospinal fluid is the most reliable diagnostic method for diagnosing inflammatory diseases of the central nervous system (CNS). Six patients with a clinical presentation of hyperthermia and hyperalgesia on paraspinal palpation of the cervical segment were included in this study. Paraclinical examinations included serum C-reactive protein (CRP) determination, cytological examination of cerebrospinal fluid and determination of total CSF proteins. For 33.33% of the patients, the neurological examination revealed proprioception and/‌or locomotion deficits. The evolution of patients with MASR was acute, progressive, and after the initiation of medication, 100% complete remission was achieved.

Keywords

steroid-responsive meningitis-arteritis, dog, diagnosis, treatment

Rezumat

Meningita-arterită steroid-responsivă (MASR) reprezintă o patologie inflamatorie a sistemului nervos central, frecvent întâlnită la tineretul canin de talie medie şi mare, cu vârsta sub 2 ani. Examinarea lichidului cefalorahidian reprezintă metoda de diagnostic cu cel mai mare grad de fidelitate în cadrul diagnosticării bolilor inflamatorii ale sistemului nervos central (SNC). În cadrul acestui studiu au fost incluşi şase pacienţi, cu prezentare clinică reprezentată de hipertermie şi hiperalgie la palparea paraspinală a segmentului cervical. Examenele paraclinice efectuate au vizat dozarea proteinei C reactive (CRP) serice, examenul citologic al lichidului cefalorahidian, precum şi determinarea proteinelor totale din LCR. Pentru 33,33% din aceştia, examenul neurologic a relevat deficite de propriocepţie şi/sau locomoţie. Evoluţia pacienţilor cu MASR a fost acută, progresivă, iar după iniţierea medicaţiei, remiterea totală a fost obţinută în proporţie de 100%.

Cuvinte cheie

meningită-arterită steroid-responsivă câine diagnostic tratament

Introducere

Meningita-arterita steroid-responsivă (MASR), cunoscută în literatură şi drept „beagle pain syndrome”, „vasculită necrozantă” sau „meningită sterilă supurativă”, reprezintă inflamaţia meningelui, asociată cu arterită, fiind considerată una dintre cele mai comune boli inflamatorii ale sistemului nervos central(6). MASR este frecvent întâlnită la tineretul sub 2 ani din rasele de câini de talie medie şi mare. Printre rasele predispuse dezvoltării MASR se numără Beagle, Boxer, Ciobănesc de Berna, Springer Spaniel Englez, Ogar, Jack Russel Terrier, Border Collie, Golden Retriever şi Pointing Griffon cu păr sârmos, fără a fi descrisă o predilecţie de sex. MASR este o boală autoimună, cu o etiopatogeneză incomplet cunoscută(6). Leziunile primare au fost asociate cu răspuns imun umoral intratecal, asociat cu creşterea concentraţiei imunoglobulinelor A (IgA) din lichidul cefalorahidian (LCR), precum şi din ser(7). În prezent nu există o metodă de diagnostic de certitudine folosită ante-mortem. Diagnosticul prezumtiv este fundamentat pe prezentarea clinică, testele paraclinice (în mod special cele efectuate pe baza LCR)(9), excluderea altor patologii cu evoluţie similară, precum şi pe răspunsul favorabil în urma terapiei cu corticosteroizi. În plus, concentraţii crescute ale IgA din lichidul cefalorahidian şi ser, asociate unei concentraţii crescute a proteinei C reactive din ser, vin în sprijinul diagnosticului de MASR(1,2).

Clinic sunt descrise două forme: acută şi cronică. Simptomatologia formei acute este reprezentată de hipertermie, hiperestezia segmentului spinal cervical, letargie, pleiocitoză neutrofilică şi creşterea concentraţiei proteinelor totale din lichidul cefalorahidian, precum şi un răspuns favorabil la iniţierea terapiei cu corticosteroizi(4). Tabloul clinic al formei cronice este caracterizat de recurenţa episoadelor algice cervicale, prezenţa deficitelor neurologice, precum şi de pleiocitoza mononucleară sau mixtă cu o concentraţie fiziologică sau discret crescută a proteinelor din LCR. Evoluţia acută cu recidive frecvente ori cu un tratament incomplet prezintă potenţial ridicat de cronicizare, fiind asociate astfel deficite neurologice precum pareză, ataxie, strabism sau anizocorie. Riscul de recidivă al MASR este situat între 14% şi 60% la pacienţii cu un număr crescut de celule nucleate în LCR, precum şi nivelul peste limitele fiziologice ale proteinei C reactive serice evaluate în cadrul recontrolului de la 3 luni(6).

Schema terapeutică se bazează pe administrarea de corticosteroizi în doze imunosupresoare descrescătoare, în funcţie de evoluţia pacientului, cu o durată totală a tratamentului de până la 6 luni. În cazul formelor cronice sau al celor care nu răspund favorabil la monoterapia cu prednison, se pot folosi adiţional alte imunosupresoare (de exemplu, azatioprina)(6).

Scopul studiului de faţă a fost de a documenta aspectele clinice şi paraclinice din meningita-arterita steroid-responsivă.

Materiale şi metodă

Cazurile au fost selectate din cazuistica Serviciului de neurologie al FMV Iaşi pe baza următoarelor criterii de includere: pacienţi canini de orice rasă, talie şi greutate, cu vârsta sub 2 ani, cu focar algic la palparea paraspinală, asociat cu deficite neurologice şi fără medicaţie cu antiinflamatoare steroidiene/nesteroidiene sau antibiotic la momentul prezentării. Pentru fiecare pacient a fost efectuat examenul clinic general şi neurologic de specialitate. Pacienţii care au prezentat deficite anterioare de nervi cranieni au fost excluşi, precum şi cei cu patologii de natură ortopedică.

În urma realizării examenului neurologic, fiecare pacient a fost încadrat pe o scală gradată (0-5), corespunzând deficitelor identificate, scorul utilizat fiind MFS (Modified Numerical Frankel Scale) (tabelul 1)(8).


Tabelul 1. Scala numerică Frankel modificată de evaluare a deficitelor neurologice în leziunile spinale (după Levine şi col., 2009)

Toţi pacienţii au fost investigaţi paraclinic (hemoleucogramă, un profil biochimic de rutină şi proteina C reactivă). Excluderea unei afecţiuni vertebrale (traumă, procese osteolitice/osteoproliferative) a fost realizată prin examenul radiologic. Niciun pacient nu a beneficiat de imagistică avansată (CT/RMN)(10). Recoltarea de lichid cefalorahidian a fost efectuată prin rahicenteză la nivelul cisternei cervicale (figura 1), sub anestezie generală inhalatorie. Premedicaţia pacienţilor s-a făcut cu clorhidrat de medetomidină (Domitor® 10-40 micrograme/kg), inducţie cu propofol (0,4 ml/kg) şi menţinerea anesteziei cu isofluran. Pe toată perioada intervenţiei, pacienţii au fost monitorizaţi din punctul de vedere al constantelor fiziologice, saturaţiei de oxigen şi tensiunii arteriale. 


Figura 1. Recoltarea lichidului cefalorahidian (LCR) de la nivelul cisternei cervicale

S-a recoltat de la fiecare subiect între 0,5 şi 1 ml de LCR. Fiecare probă de LCR a fost examinată sub aspectul proteinelor totale, al numărului total de celule nucleate, urmate de un examen citologic. Valorile referitoare la citologia celulară sub 5 cel/mm3 au fost considerate normale. Valorile proteinorahiei sub 30 mg/L au fost considerate normale(1,2,12).

Rezultate

Şase pacienţi au îndeplinit criteriile de includere (tabelul 2). Astfel, au fost identificaţi patru câini de talie mare (Vizsla n=2, Labrador n=2), un câine de talie medie (Beagle n=1) şi un câine din rasa toy (YorkshireTerrieri n=1). La momentul prezentării, toţi pacienţii erau febrili (>39,5°C), cu mers precaut, capul încapuşonat şi hiperestezie cervicală. Cinci pacienţi au fost ambulatorii cu focar de hiperestezie la palparea segmentului spinal cervical (grad 1). Un pacient ambulatoriu tetraparetic avea deficite de propriocepţie conştientă şi inconştientă pe toate membrele şi hiperestezie la nivel cervical (grad 2b). Toţi pacienţii au prezentat ca neurolocalizare în regiunea C1-C5. La examenul radiologic, nu s-au identificat modificări la nivel cervical.


Tabelul 2. Prezentarea pacienţilor cu meningită-arterită steroid-responsivă

Hemoleucograma şi biochimia au evidenţiat modificări nespecifice. Trei din şase pacienţi au prezentat o creştere a liniei de celule albe cu pleiocitoză neutrofilică, cu deviere spre stânga a indicelui nuclear (WBC=24,8 109/l, NEU=21,4 109/l; WBC=30,2 109/l, NEU=26,6 109/l; WBC=23,5 109/l, NEU=20,6 109/l) şi un singur pacient a prezentat o creştere a celulor roşii pe fondul hemoconcentraţiei (RBC=7,10 1012/l). Biochimia sangvină a pacienţilor evaluaţi nu a prezentat modificări de funcţionalitate hepatorenală, glicemie sau dezechilibre hidroelectrolitice. Proteina C reactivă serică a prezentat valori modificate la doi din şase pacienţi (PCR >200 mg/L).

LCR a fost modificat sub aspectul celularităţii la cinci din şase pacienţi, tabloul predominant fiind caracterizat de pleiocitoză neutrofilică (>60%) (media=318/µl NTCN). Dozarea proteinorahiei s-a realizat la cinci din şase pacienţi. Proteinorahia a fost modificată la trei din cinci pacienţi testaţi (media=232 mg/L).

Din punct de vedere terapeutic, medicaţia de elecţie utilizată a fost pe bază de corticosteroizi (dexametazonă şi prednison), conform protocolului pentru meningoencefalitele autoimune cu origine necunoscută (figura 2)(3,6).


Figura 2. Schema terapeutică pe bază de prednison

Discuţie

Studiul descrie o serie de şase cazuri cu MASR diagnosticate pe baza examenelor paraclinice şi evaluează răspunsul la medicaţia imunosupresoare administrată pe termen lung.

Din punct de vedere paraclinic, examenele din LCR au condus la finalizarea diagnosticului specific. Astfel, pe lângă examenele de bază (hemoleucogramă şi biochimie hepato-renală completă), s-au determinat proteina C reactivă, citologia celulară din lichidul cefalorahidian cu numărul total de celule şi proteinele totale (proteinorahie). Proteina C reactivă serică a fost crescută la doi din şase pacienţi, cu o valoare de peste 200 mg/dL. Creşterea proteinelor de fază acută, precum proteina C reactivă, amiloidul A-seric (SAA), glicoproteina alfa 1-acid (AGP) şi haptoglobina, a fost descrisă în cazul prezenţei unei patologii inflamatorii la nivelul sistemului nervos central. De fapt, analiza CRP poate fi utilă în aprecierea eficacităţii terapeutice. Administrarea de corticosteroizi, asociată cu dozarea şi scăderea markerilor CRP şi/sau SAA, indică o evoluţie favorabilă în prognoza pacientului.

Proteinorahia a fost modificată în cazul a trei din cinci pacienţi testaţi (232 mg/dL). Aproximativ 80-95% din totalul proteinelor sunt reprezentate de albumine, iar restul de gamaglobuline. Majoritatea proteinelor sunt produse la nivelul SNC, însă 18% dintre acestea au provenienţă plasmatică. Creşterea proteinelor totale la nivelul SNC poate indica o disfuncţie de filtrare la nivelul barierei hematoencefalice. Totodată, un nivel ridicat al proteinorahiei, asociat cu creşterea CRP, orientează într-un procent ridicat către un eveniment inflamator al sistemului nervos central.

Examenul citologic a fost realizat în scopul numărătorii şi determinării tipului de celule identificate. Astfel, s-a urmărit prezenţa celulelor inflamatorii specifice diferenţiate pe baza mărimii, granulaţiei şi aspectului citoplasmei. Pacienţii la care se identifică valori mai mici de 5 cel/µL sunt consideraţi fără modificări, în timp ce creşterea peste 5 cel/µl se defineşte ca pleiocitoză. Gradul de pleiocitoză este diferenţiat pe baza numărului total de celule identificate, astfel: 6-50 cel/µl – grad uşor, 51–1000 cel/µl – grad moderat, >1000 cel/µl – grad ridicat. Contaminarea cu hematii a probelor poate prezenta o creştere a celulelor nucleate. În cazul subiecţilor luaţi în studiu, cinci din şase au prezentat valori crescute (media=318/µl). Nicio probă nu a prezentat o contaminare exagerată cu eritrocite (RBC <250 cel/µl).

Toate probele au prezentat pleiocitoză predominant neutrofilică. Creşterea neutrofilelor la nivelul SNC poate indica evoluţia unei patologii inflamatorii, degenerative sau toxice. În schimb, neutrofilia fără pleiocitoză se poate asocia cu patologiile discale (herniile de disc), accidentul cerebrovascular, neoplasm sau embolismul fibrocartilaginos. Diagnosticul final a fost realizat pe baza examenului LCR (citologic şi biochimic – proteinorahie) şi evaluarea proteinei C reactive. Toate datele au fost corelate şi au condus către stabilirea diagnosticului. Tratamentul a fost administrat pe o perioadă de 6 luni, acesta fiind bazat pe corticosteroizi, respectiv prednison(6). Toţi pacienţii au prezentat o evoluţie favorabilă, cu dispariţia hiper­esteziei cervicale la aproximativ 1-2 săptămâni de la iniţierea medicaţiei. Un pacient din şase a prezentat o recidivă la 4 luni de la finalizarea schemei de tratament, însă ulterior a răspuns favorabil la terapia prelungită cu prednison. În cazul a doi din şase pacienţi au fost identificate modificări ale greutăţii corporale, în timp ce pentru alţi doi pacienţi au fost înregistrate tulburări gastrointestinale (diaree, vomă). Fenomenele digestive au fost tratate specific, fără oprirea medicaţiei cu corticosteroizi.

Concluzii

Examenele paraclinice ce utilizează lichidul cefalorahidian pot ajuta la determinarea unui diagnostic cert şi concret asupra patologiilor de natură inflamatorie cu evoluţie la nivelul sistemului nervos central.  

Bibliografie

Bathen-Noethen A, Carlson R, Menzel D, Mischke R, Tipold A. Concentrations of acute-phase proteins in dogs with steroid responsive meningitis-arteritis. Journal of Veterinary Internal Medicine. 2008;22(5):1149-56.

Christopher L Mariani, Carolyn J Nye, Debra A Tokarz, Lauren Green, Jeanie Lau, Natalia Zidan, Peter J Early, Julien Guevar, Karen R Muñana, Natasha J Olby, Sarita Miles. Cerebrospinal fluid lactate in dogs with inflammatory central nervous system disorders. Journal of Veterinary Internal Medicine. 2019;33(6):2701–2708.

Cornelis I, Van Ham L, Gielen I, Decker S De, Bhatti SFM. Clinical presentation, diagnostic findings, prognostic factors, treatment and outcome in dogs with meningoencephalomyelitis of unknown origin: A review. Vet J. 2019;244: pp. 37-44.

Hilpert E, Tipold A, Meyerhoff N, Schwerdt J, Winkler S, Jurina K, Fischer A, Kornberg M, Parzefall B, Flegel T. Steroid-responsive meningitis-arteritis in dogs in Germany: Are there epidemiological or clinical factors influencing recurrence rate?. Tierarztl Prax Ausg K Kleintiere Heimtiere. 2020;48(1):5-12.

Gwendoly J Levine, Jennifer R Cook. Cerebrospinal Fluid and Central Nervous System Cytology, Cowell and Tyler’s Diagnostic Cytology and Hemattology of the Dog and Cat. 2020, 210-228.

Lowrie M, Penderis J, McLaughlin M, Eckersall PD, Anderson TJ. Steroid responsive meningitis-arteritis: a prospective study of potential disease markers, prednisolone treatment, and long-term outcome in 20 dogs (2006-2008). Journal of Veterinary Internal Medicine. 2009;23(4):862-70.

Lowrie M, Penderis J, Eckersall PD, McLaughlin D, Mellor D, Anderson TJ. The role of acute phase proteins in diagnosis and management of steroid-responsive meningitis arteritis in dogs. Veterinary Journal. 2009;182(1):125-30.

Gwendolyn J Levine, Jonathan M Levine, Christine M Budke, Sharon C Kerwin, Jennifer Au, Arathi Vinayak, Bianca F Hettlich, Margaret R Slater, Description and repeatability of a newly developed spinal cord injury scale for dogs. Prev Vet Med. 2009 May;1;89(1-2):121-7.

Behr S, Trumel C, Cauzinille L, Palenché F, Braun JP, High resolution protein electrophoresis of 100 paired canine cerebrospinal fluid and serum. Journal of Veterinary Internal Medicine. 2006;20(3):657-62.

Smolders LA, Bergknut N, Grinwis GC, Hagman R, Lagerstedt AS, Hazewinkel HA, Tryfonidou MA, Meij BP. Intervertebral disc degeneration in the dog. Part 2: chondrodystrophic and non-chondrodystrophic breeds. Vet J. 2013;195(3): pp. 292-9.