Medicamentele antiinflamatorii non-steroidice (NSAID)

Prof. Univ. Dr. Romeo T. Cristina
FACULTATEA DE MEDICINĂ VETERINARĂ TIMIȘOARA

Scurt istoric
Primele medicamentele antiinflamatorii nesteroidice (eng. NSAID Non Steroidic Ant Inflamatory Drugs) care au fost descoperite ca având un efect sigur și puternic au fost glucocorticoizii. Acțiunea acestor substanțe include diminuarea elementelor fibroblastice și celulare vasculare ale proceselor inflamatorii, prin:
- reducerea concentrației mediatorilor inflamației,
- prin supresarea eliberării de enzime lizozomale,
- prin contracararea vasodilatației și
- prin reducerea tendinței celulelor de a migra la locul leziuniiț
În acest fel, faza acută a inflamației este atenuată și nu se instituie faza cronică.
Oricum, glucocorticoizii exogeni, administrați în doze terapeutice duc rapid la apari]ia unei serii de efecte negative nedorite și periculoase. Din acest motiv, s-au urmărit și alte metode alternative de controlare a variatelor manifestări ale procesului inflamator.
În trecut, deoarece remediile specifice lipseau, medicii s-au limitat la tratamentul simptomatic. Primele substanțe antipiretice s-au sintetizat în încercarea de a furniza analogi ai fenolului, apoi în metodele chirurgicale aseptice, cazuri în care s-a dovedit a fi relativ lipsită de toxicitate, în cazul utilizării interne. Această descoperire și încercările paralele de a găsi o alternativă sintetică pentru chinine, a dus la dezvoltarea familiei analgezicelor antipiretice non-narcotice, al căror mod de acțiune sfidează cercetările efectuate chiar și în zilele noastre.
În mod curent, interesul s-a concentratmai mult asupra acȚiunii antiinflamatorii a analgezicelor antipiretice decât asupra activității lor antipiretice, acest grup de substanțe fiind redenumit ca: substanțe antiinflamatorii nesteroidice.
Având în vedere rolul major al prostaglandinelor ca mediatori ai răspunsului inflamator, al febrei și al percepției durerii, și cunoscând activitatea NSAID de a diminua producția prostaglandinelor s-a găsit explicația unanim acceptată a modului de ac-iune al acestor substanțe.

Efectele generale ale NSAID

Temperatura corporală crește în febră, ca răspuns la doze mici de substanțe pirogene. Endotoxinele bacteriene pot determina eliberarea pirogenului endogen (interleukina II) de către neutrofile și alte tipuri de celule, în hipotalamus, inducând sinteza de PGM.
Acționează asupra centrului termoregulator hipotalamic și va rezulta creșterea temperaturii.Efectul antipiretic al NSAID depinde de abilitatea lor de a inhiba ciclooxigenaza hipotalamică. Acest lucru este urmat de activarea mecanismelor de pierdere a căldurii, manifestat prin transpirație, frisoane, vasodilatație periferică și inhibarea termogenezei.
Dozele reducătoare de temperatură nu au efect asupra organismelor cu temperatura normală. Efectul analgezic este mai slab decât al analgezicelor narcotice, ele fiind mult mai utile pentru algiile post operatorii, musculare, osoase, decât pentru durerea viscerală.
Oricum, ele sunt libere de riscul dependenț ei și toleranței și au efect scăzut sau chiar nu au efect asupra funcționării SNC. Mare parte din efectul analgezic poate depinde de acțiunea lor de prevenire a sensibilizării receptorilor durerii, iar unele pot fi urmarea efectului antiinflamator.
Efectul acut antiinflamator este evident prin scăderea vasodilatației și permeabilității vasculare. Formarea edemului este redusă dacă există participare celulară la procesul inflamator. Inhibarea hialuronidazei limitează mărimea unei leziuni, în timp ce inhibi]ia plasminei scade producerea chininelor și astfel reduce contribuția la răspunsul inflamator. Inhibi]ia biosintezei de colagen limitează fibrozarea.Medicamentele antipiretice reduc foarte puțin starea de disconfort la pacienții febrili, dar pot fi de importanță vitală în hiperpirexie.Tranchilizantele derivate din fenotiazină
sunt foarte utile în șocul caloric.Hiperpirexia malignă indusă de către anestezice (ex. la porcii din rasa Pietrain când seutilizează Halotanul) este greu de combătut, însă dexametazonul intravenos,procaina și compresele cu gheață pot fi valoroase.
Efectul analgezic al salicilaților în dureri și traumatisme minore este foarte adecvat, îns\ NSAID sunt mai des utilizate în remiterea injuriilor cronice și lipsite de durere ale oaselor ligamentelor, tendoanelor sau mușchilor la caii de competiție sau de muncă. Medicamentele pot fi utilizate în scop profilactic deoarece s-a arăat că injuriile minore apar mai puțin frecvent iar simptomele dispar mult mai rapid în cursul tratamentelor cu salicilați. Utiliza]i pentru efectul antiinflamator aceste substanțe reduc rapid edemul post operator sau post traumatic, reduc entități
patologice ca: bursita, laminita și inflamațiile induse de agen]ii patogeni.

Efectele secundare și toxicitatea

NSAID pot produce: iritație, sângerare, ulcerări ale mucoasei gastrice. Acest fapt se datorează probabil concentrației mari în celulele mucoasei datorită efectului de partițe pH - pKa cuplat cu secreția crescută de acid care urmează consecutiv îndepărtării influen]ei modulatorii a PGE în acest proces. PGE2 și PGI2 promovează secreția mucusului protector de-a lungul masei intestinale. Inhibarea sintezei de PGI contribuie

Medicamentele antiinflamatorii non-steroidice (NSAID) probabil la injuria evident intimă și tromboză la vasele mici. Pentru aspirină această problemă are însemnătate mai mică cu preparatele tamponate și dispersibile. Salicilații pot produce probleme de auz, vertij iar dozele terapeutice efecte alergice. Noseea și voma nu se întâlnesc în mod obișnuit iar hemostaza este inhibată datorită aspirinei. Dozele toxice determină tahipnee centrală, alcaloză urmată de depresie respiratorie, acidoză, colaps circulator, hiperpirexie, convulsii, comă și moarte. Toxicitatea se întâlnește la pisici probabil datorită timpului de înjumătă]ire lung a salicilatului la această specie unde poate conduce la toxicitate cumulativă Dozajul pe termen lung duce la apariția nefropatiei ireversibile. Se știe că rata eliminării aspirinei este dependentă de concentraț ie la câine și pisică. Când se întâmplă
acest lucru, cinetica eliminării se schimbă prima dată de la zero și este aparentă la un timp de înjumătățire care crește odată cu creșterea dozei sau frecven]ei administră rilor. Terapia poate astfel să conducă la creșterea rapidă a acumul\rii medicamentelor din organism și la apariția prematură a semnelor adverse ale toxicității. Tratamentul în intoxicația cu aspirină trebuie să remită problemele de deshidratare, echilibrul acido-bazic, hipoglicemie, hipertermie, depresia respirației să reducă absorbția gastrointestinală și să grăbească eliminarea acestuia prin diureză forțată. Reprezentanții vechi. Primele antipiretice sintetice au fost derivații acidului salicilic (salicilatul de sodiu, acidul acetilsalicilic, salicilamina), ai anilininei (acetanilida, fenacetina, paracetamolul), sau ai pirazolului (fenazona, amidopirinași fenilbutazona) (fig. 1).

Salicilații
Salicilatul de sodiu
S-a utilizat timp de decenii ca ingredient activ antipiretic în practica veterinară. Are proprietăți de solubilitate ăn apă și se absoarbe mult mai rapid decât mai puțin solubilul său congener, acidul acetisalicilic.Substanța mamă este acidul salicilic, un
puternic iritant folosit ca și cheratolitic.

Metilsalicilatul
Este principiul activ al uleiului de perișor, o substanță cu acțiune rubefiantă. Este posibilă absorb]ia prin pielea intactă. ceea ce a dus la penalizări în urma detectării în urina cailor de curse. Salicilații se administrează pe cale orală, când este necesar efectul sistemic și tinde să iasă din soluție în stomac chiar dacă se administrează sub formă tamponată. Absorbția este rapidă deoarece ionizarea este suprimată de aciditatea stomacului. În intestin, unde pH-ul este alcalin și suprafața de absorbție este mare este posibilă ionizarea substanței și continuămabsorb]ia rapidă. în timpul absorbției și după, acetilsalicilatul este hidrolizat și se eliberează acidul salicilic, care produce efectul antiinflamator și analgezic. Amândouă sunt larg distribuite în organism, iar acidul salicilic se leagă puternic la albuminele plasmatice. Metabolismul salicilaților se bazează pe conjugarea cu acidul glucuronic sau cu glicina, însă când urina este alcalină, salicilatul se excretă rapid și neschimbat (timpul de înjumătățire este în jur de o oră, în timp ce la pisică este de 36 de ore). Ac]iunea. Extinderea largă a utilizării salicila]ilor la om a dus la efectuarea multor studii asupra acțiunii lor, semnalându-se acțiuni relevante pentru efectul antiinflamator al acestor medicamente. Oricum, există dovezi solide asupra rolului major al prostaglandinelor în medierea pirexiei în etiologia durerilor de cap, în sensibilizarea receptorilor pentru durere, în stimularea histaminei sau bradikininei și în medierea răspunsului inflamator, indiferent de etiologie.
Aspirina și mulți alți compuși s-au dovedit a fi capabilă să inhibe sistemul prostaglandin-sintetaza la nivelul ciclooxigenazei.
Aspirina va inhiba ciclo-oxigenaza ireversibil, prin acetilarea radiacalului serinei în situsul s\u activ. Prin acest mecanism, aspirina va reduce sinteza prostaglandinei pro-agregatorii (tromboxanul) și astfel va scădea coagulabilitatea sângelui la nivelul de stadiu de agregare a plachetelor.
Deoarece plachetele sunt incapabile să sintetizeze mai multă enzimă, efectul persistă toată viața plachetelor..O comparație a spectrelor de acțiune a NSAID a.u.v. este dată în tabelul 1.

Tabelul 1

Derivații anilinici
Membrii acestei familii sunt mai toxici decât salicilații, dar sunt utili prin faptul că sunt mai puțin iritanți pentru mucoasa gastrică și, deși sunt lipsiți de efectul antiinflamator pregnant pe care îl au salicilații, sunt la fel de puternici ca analgezice antipiretice. Acest lucru poate fi explicat prin gradul înalt de specificitate pentru izoenzima PG-ciclooxigenază în SNC.Acetanilida, fenacetina și într-o mai mică măsură paracetamolul acționează prin metaboliții lor oxidând hemoglobina la methemoglobină sau sulfhemoglobină scurtând astfel viața eritrocitelor și cauzând hemoliză.
Fenacetina a fost asociată cu necroza papilelor renale la om astfel încât nu mai este disponibilă pe piață. Metionina și cisteina sunt precursori ai glutationului și au valoare de antidot înnintoxicația cu paracetamol.

Derivații pirazolonici
Sunt substan]e analgezice antipiretice și antiinflamatoare puternice, popularitatea lor fiind datorată solubilității în apă, dar și posibilității de administrare în injecții. Aceștia pot cauza: reacții de hipersensibilizare tremurături, transpirație, agranulocitoză. Agranulocitoza a reprezentat o problemă
reală în domeniul veterinar, până la apariția fenilbutazonei și oxifenbutazonei, disponibile și cu o utilizare largă. Timpul de înjumătățire plasmatic a fenilbutazonei este de numai câteva ore la animale în timp ce la om este de 72 ore. Derivații pirazolonici inițiali, fenazona, amidopirina și dipirona au fost scoți treptat din uz, (dipirona mai este utilizată rar ca agent spasmolitic în managementul colicilor spastice). Medicamentul se leagă intens la proteinele plasmatice putând înlocui total sau parțial alte substanțe cuplate,îcum este de exemplu warfarina, (ceea ce înseamnă că areun potențial crescut în contracararea toxicității acesteia. O altă problemă care poate apare în utilizarea fenilbutazonei este reprezentat de gradul eliminării, dependent de concentrație (ex. timpul de înjumătățire este de 3,5-8 ore la cal). Din acest motiv recomandările referitoare la dozaj trebuie să fie respectate atât în ceea ce privește cantitatea cât și durata. În timp ce inhibarea ciclooxigenazei poate fi ireversibilă (prin legarea covalentă la enzime), sau reversibilă (prin competi]ia cu arahidonatul pentru enzime) dar pot exista și alte mecanisme responsabile pentru efectele NSAID.

Paracetamolul
Este un slab inhibitor al ciclooxigenazei și un slab antiinflamator datorită acțiunii antioxidante. Oxigenul este esențial pentru biosinteza prostaglandinelor și pe măsură ce oxigenul toxic sau radicalii liberi sunt eliberați de către macrofagele sau polimorfonuclearele activate, se va declanșa un mecanism prin care pereții celulari ai celulelor patogene sau ai celulelor gazdă vor fi distruți prin peroxidare lipidică.

Continuarea part.2 

Sursă : edu-veterinar.ro